Le cancer du pancréas est un des plus redoutables. A Toulouse, un virus modifié pour détruire spécifiquement les cellules cancéreuses du pancréas a fait ses preuves in vitro et in vivo. La porte est ouverte vers un essai clinique chez l'homme Bientôt une nouvelle approche thérapeutique pour lutter contre le cancer du pancréas ? C'est ce qu'espèrent les cliniciens souvent démunis face à ce cancer redoutable. En effet, plus de trois quarts des patients décèdent au cours de l'année qui suit le diagnostic, et à peine 2 % sont encore en vie après 5 ans.
À Toulouse, une équipe Inserm* étudie la faisabilité d'un traitement reposant sur l'injection de virus oncolytique, c'est-à-dire capable d'infecter et de détruire spécifiquement les cellules cancéreuses.
L'idée n'est pas nouvelle et plusieurs autres équipes à travers le monde ont déjà testé certains virus dans différents cancers. Cette fois, les chercheurs Inserm ont travaillé avec un virus dérivé d'Herpes simplex, rendu inoffensif vis-à-vis des cellules saines de l'organisme mais capable de se répliquer spécifiquement dans les cellules cancéreuses du pancréas, et de les détruire. Cette prouesse a nécessité de nombreux remaniements du génome viral.
Une injection unique
Ce virus modifié est actuellement licencié par une entreprise privée, et produit par une société de biotechnologie française.
In vitro, le virus se comporte comme attendu, n'affectant pas les cellules saines du pancréas mais se multipliant dans les cellules cancéreuses, se propageant dans les cellules malades voisines et les éliminant.
Les chercheurs ont donc testé in vivo, sur des tumeurs humaines greffées à des souris. Une unique injection du virus modifié, associée à une chimiothérapie, a drastiquement réduit la taille des tumeurs, sans effet indésirable dangereux pour les animaux.
«Cette approche oncolytique est étudiée depuis longtemps pour une raison simple : alors qu'une cellule saine lutte efficacement contre la réplication d'un virus, une cellule cancéreuse est beaucoup plus vulnérable. Le processus de cancérisation fait sauter des verrous protecteurs, facilitant l'entrée et la réplication des virus dans ces cellules malades», explique Pierre Cordelier, responsable de l'étude et directeur de recherche au Centre de recherche en cancérologie de l'Oncopôle de Toulouse (1). «Mais il faut utiliser un virus qui reconnaît très spécifiquement les cellules concernées et très efficace d'emblée, car le traitement repose sur une injection intratumorale unique. Nous supposons en effet qu'une seconde injection déclencherait une réaction immunitaire rapide, qui entraînerait la neutralisation du virus», explique-t-il.
Place aux essais cliniques chez l'homme
Avec ces travaux, les chercheurs ont apporté la preuve de concept de l'efficacité de ce virus modifié. «Il s'agit d'une nouvelle ère thérapeutique contre le cancer du pancréas, estime Pierre Cordelier. Plus rien ne s'oppose au lancement d'un essai clinique chez l'homme, si ce n'est l'organisation, la réglementation et le coût, estime-t-il. Mais compte tenu de la pauvreté de l'arsenal thérapeutique contre ces tumeurs et de notre expérience dans ce domaine, il y a de bonnes chances pour que cela ait lieu ! Au cours de cet essai il faudra par ailleurs rechercher des marqueurs prédictifs de réponse au traitement, afin de pouvoir, à terme, administrer le virus aux patients qui en bénéficieront le plus», conclut le chercheur.
Une nouvelle technique opératoire peut réduire de moitié le risque de décès chez les patients atteints d'un cancer du pancréas ou de la région peri-ampullaire (canal biliaire, duodénum), d'après une étude menée par le professeur Baki Topal (UZ Gasthuisberg, à Louvain), à laquelle 8 centres belges ont participé.
Les résultats ont été publiés dans la revue 'The Lancet Oncology'. Chez les patients atteints de ce genre de cancer, l'opération de Whipple est la seule chance de guérison. Il s'agit d'ôter la tête ou le corps du pancréas, une section de la partie inférieure de l'estomac, le duodénum (première partie de l'intestin grêle), une section du jéjunum (partie centrale de l'intestin grêle), la vésicule biliaire, une partie du canal biliaire et les ganglions lymphatiques avoisinants.
Une fois ces structures retirées, le chirurgien fixe l'extrémité restante de l'estomac au jéjunum. Le canal cholédoque et le reste du pancréas sont aussi fixés au jéjunum à différents endroits, appelés anastomose. Il s'agit d'une opération à haut risque qui peut s'accompagner de sérieuses complications.
D'après l'étude, le risque de décès en utilisant cette nouvelle méthode d'opération était d'à peine 3,6% dans les centres participants, alors que la moyenne nationale, il y a quelques années, avec la méthode classique, était de 8,4%.
La principale cause de décès après ce genre d'opération est due à l'apparition d'une fuite au niveau de l'anastomose. En comparaison avec la méthode classique, l'étude montre que la nouvelle technique permet d'avoir trois fois moins de fuites et qu'elle réduit significativement les complications.
Dans la salle de réunion des laboratoires Roche, mercredi nous nous sommes dits ensemble : voilà, maintenant, nous sommes au pied du mur, il faut que ça marche."Dans le cadre d'un programme "Matwin" de transfert de la recherche vers l'industrie, le laboratoire pharmaceutique suisse va développer une molécule qui va attaquer spéficiquement les cellules de la tumeur du pancréas pour la détruire."Nous avons découvert qu'une lipase, une enzyme digestive du pancréas présente à la surface de la cellule tumorale pouvait être reconnue par des anticorps qui vont cibler spécifiquement la tumeur et l'éliminer"détaille Dominique Lombardo. "Et au cours de ce processus, les défenses immunitaires de l'organisme sont stimulées pour se battre encore plus efficacement contre le cancer."
7000 personnes touchées par le cancer du pancréas en France
En clair, c'est une arme à double action contre un cancer qui fait des ravages, en touchant 7 000 personnes en France et 270 000 dans le monde. "Nous étions arrivés au bout de ce que nous pouvons faire sur les paillasses de nos labos de l'Unité Mixte de Recherche Inserm 911, reprend Éric Mas. Nous avons montré l'efficacité de notre traitement immunothérapique sur la souris. Roche va travailler sur des anticorps "humanisés" sur la base de nos recherches.
Trois à cinq ans avant les premiers essais cliniques
Pour être concret, on entre ainsi dans le processus de mise au point d'un médicament qui va prendre, avant les premiers essais cliniques, de trois à cinq ans. Le contrat de recherche assorti d'une option sur licence d'exploitation commerciale (si la mise au point est couronnée de succès) porte sur environ 4 millions d'euros au bénéfice d'Aix-Marseille Université et de l'Inserme. Les deux chercheurs restent dépositaires d'un brevet d'inventeur sur leur "lipase" même si ce sont les structures d'état dont ils dépendent qui, logiquement, recevront la majorité des éventuels bénéfices.
Mais aujourd'hui, avec cette manne financière, c'est une véritable reconnaissance qui arrive pour le CRO2 de la fac de la Timone. D'autant plus que le programme Matwin a validé un autre programme de recherche des équipes de Dominique Lombardo et sa directrice adjointe Diane Braguer. Il permettrait de lutter contre les gliobastomes, ces tumeurs du cerveau les plus agressives qui soient. Avec là aussi un lien fait avec un grand laboratoire pharmaceutique et un "pactole" de 4 millions d'euros.
Le groupe pharmaceutique helvétique a obtenu le feu vert des autorités européennes pour commercialiser une nouvelle spécialité médicamenteuse anticancéreuse destiné au traitement des tumeurs dites « neuroendocriniennes » du pancréas. Une étude clinique de phase III, sur laquelle repose l'homologation de la Commission européenne, a démontré que l'Afinitor diminuait de 65% le risque de progression du cancer par rapport à un traitement placebo, a précisé le laboratoire dans un communiqué. Novartis précise que Afinitor est efficace « y compris (pour) les patients qui avaient déjà reçu une chimiothérapie ». Cette avancée significative dans le traitement du cancer du pancréas pourrait en appeler d'autres. Novartis précise en effet que les composants d'Afinitor sont utilisés dans le développement d'un traitement pour certains cancers du sein.
Cette décision ouvre au médicament les 27 états membres de l'UE, plus l'Islande et la Norvège.
Le cancer du pancréas a un pronostic effroyable, puisque le taux de survie à 5 ans est de 3 à 4 % seulement. C'est d'ailleurs la pire des localisations tumorales. Et si la chirurgie reste le meilleur traitement possible pour les 15 à 20 % de patients dont la tumeur est opérable, cela n'empêche pas l'apparition fréquente de métastases malignes après l'intervention. Une fois les métastases formées, la longévité ne dépasse guère 3 à 6 mois, en moyenne. Il faut encore ajouter à ce sombre tableau le fait que la chimiothérapie et la radiothérapie ne sont que peu efficaces. D'où l'impérieuse nécessité de trouver de nouveaux moyens de lutter contre cette maladie qui touche plus de 10 000 personnes par an en France, le plus souvent après 65 ans.
Les travaux de l'équipe du docteur Juan Iovanna, au Centre de recherche en cancérologie de Marseille (le CRCM qui regroupe l'Inserm, Aix-Marseille Université, le CNRS et l'Institut Paoli-Calmettes), vont peut-être contribuer à mettre au point de nouvelles approches thérapeutiques. Dans un article publié le 23 juillet sur le site de la revue EMBO Molecular Medicine, ces chercheurs expliquent avoir découvert un processus d'ingestion et d'élimination de cellules tumorales, qui évite la formation de métastases. Ils révèlent également le mécanisme et les molécules impliquées, ce qui permettra de moduler leur activité avec des composés pharmaceutiques.
"Cellules dans la cellule"
Dans leur communiqué, les spécialistes expliquent que les cellules de cancer du pancréas (plus exactement celles des carcinomes pancréatiques, car il existe un autre type de tumeur plus rare) présentent des particularités morphologiques : elles contiennent en particulier de grandes vacuoles, des cavités qui renferment d'autres cellules. "Ces structures de cellules dans la cellule sont dues au cannibalisme par les cellules cancéreuses (les cellules hôtes) d'autres cellules cancéreuses (les cellules cibles)", précisent-ils. "Ce phénomène pourrait jouer un rôle dans la prolifération des tumeurs en nourrissant les cellules cancéreuses aux dépens des cellules cannibalisées ou, au contraire, agir contre la propagation tumorale, quand d'autres cellules cancéreuses sont cannibalisées et détruites dans la cellule hôte."
Pour en savoir plus, l'équipe de Juan Iovanna a examiné la structure des cellules cancéreuses prélevées chez 36 patients souffrant d'un cancer du pancréas. Et elle a observé une corrélation inverse entre la présence de cellules dans la cellule et le développement de métastases. Ce qui suggère un effet "suppresseur de métastases" du cannibalisme cellulaire. Les chercheurs ont aussi démontré qu'il ne s'agissait pas d'une "réserve" destinée à nourrir la cellule tumorale. Pour preuve, quand les chercheurs l'affament, en supprimant tout nutriment dans son milieu de culture, le cannibalisme n'augmente pas. Enfin, les cellules ingérées étant mortes à l'intérieur des cellules hôtes, il s'agit bien d'un processus qui réduit le nombre de cellules cancéreuses.
L'analyse très fine des mécanismes impliqués dans la formation de ces structures a permis de découvrir que cet effet était lié à l'inactivation d'une protéine appelée Nupr1, déjà connue des chercheurs et associée au développement de métastases. "La protéine Nupr1 modifie le profil des gènes activés dans les cellules cancéreuses", selon l'équipe de Juan Iovanna. "Les gènes impliqués dans la migration cellulaire et la formation de métastases sont inactivés, alors que les gènes nécessaires à l'ingestion d'autres cellules sont activés." Reste maintenant à mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées capables de combattre efficacement ce cancer.
Des chercheurs ont identifié une forme de cannibalisme cellulaire qui inhiberait la formation de métastases. Une découverte qui ouvre la voie à de nouveaux traitements du cancer du pancréas, l'un des plus mortels.
L'équipe du docteur Juan Iovanna du centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM) vient d’identifier une forme de cannibalisme cellulaire dans les tumeurs pancréatiques, un processus qui inhiberait la formation de métastases. Cette forme de cannibalisme est un "processus d’ingestion et d’élimination de cellules tumorales, qui évite la formation de métastases". Or, le cancer du pancréas voit très fréquemment apparaître, après opération, des métastases, réduisant l'espérance de vie à une période de 15 à 18 mois. La découverte de ce type de cannibalisme, "différent de ceux précédemment décrits", est donc "importante puisqu'elle pourrait permettre (...) la mise au point de nouvelles stratégies de traitement du cancer du pancréas".
Le cancer du pancréas présente le plus faible taux de survie de tous les cancers avec une espérance de vie à cinq ans de 3 à 4%, précise le CRCM. Selon l'Inserm, 10.140 nouveaux cas de ce cancer ont été enregistrés en 2010 avec une mortalité équivalente la même année. Ce cancer arrive au 10e rang des plus courants derrière le cancer de la prostate (71.000), du sein (53.000), du côlon-rectum (40.500), des poumons (39.500).
Le traitement du cancer est administré par des spécialistes du cancer, soit des oncologues. Certains se spécialisent en chirurgie, d'autres en radiothérapie ou bien en chimiothérapie (médicaments). Ces médecins discutent avec le patient pour décider du plan de traitement à adopter.
Les plans de traitement sont conçus de façon à répondre aux besoins uniques de chaque personne atteinte de cancer. Les décisions relatives au traitement du cancer du pancréas se basent sur les éléments suivants :
stade de la tumeur
emplacement de la tumeur
état de santé global de la personne
Options de traitement du cancer du pancréas
Chirurgie
opération de Whipple – on enlève les tumeurs logées dans la tête du pancréas ou dans l'ouverture du canal pancréatique
pancréatectomie distale – on enlève une partie du pancréas en présence d'une tumeur précoce logée dans la queue ou le corps du pancréas
pancréatectomie totale – on enlève tout le pancréas
interventions palliatives – on dégage l'obstruction du canal cholédoque ou du duodénum causée par la tumeur du pancréas
mise en place d'une endoprothèse
dérivation chirurgicale
Chimiothérapie
gemcitabine (Gemzar)
5-fluorouracil (5-FU)
Traitement ciblé
On pourrait l'administrer aux personnes atteintes d'un cancer du pancréas avancé.
L'erlotinib (Tarceva) est le médicament le plus souvent employé.
Radiothérapie externe
On peut l'administrer seule ou l'associer à la chimiothérapie (chimioradiothérapie).
Suivi après le traitement
Il est important d'avoir régulièrement des visites de suivi, en particulier au cours des 2 premières années qui suivent le traitement.
Une étude présentée à Chicago par le Pr Thierry Conroy constitue une avancée majeure dans le traitement du cancer du pancréas qui n’avait pas changé depuis 15 ans.
Ce fut sans doute un des moments les plus forts de son existence. Lundi, devant une salle de 10 000 médecins, à Chicago, le Pr Thierry Conroy, oncologue au centre Alexis-Vautrin de Nancy et praticien au CHU a présenté les résultats de douze ans de travaux sur le cancer du pancréas.
Une étude qui a été longuement applaudie par la salle et qui, va, c’est très rare, modifier radicalement le traitement de référence de ce cancer au stade métastatique. D’ores et déjà, le Pr Conroy est intégré dans la task force du National Cancer Institute américain qui regroupe 5 des plus grands centres US.
De retour à Nancy, le médecin explique les enjeux de cette découverte, arrivée presque fortuitement. Il avait proposé ce traitement à des patients en échec thérapeutique.
« En fait, j’ai associé trois médicaments de chimiothérapie déjà connus depuis longtemps et utilisés dans le cancer du colon, et une vitamine. C’est la synergie et l’ordre dans lequel on les administre qui donne ce résultat », a-t-il expliqué.
Qualité de vie
« On vient de faire la preuve que le cancer du pancréas est sensible à un traitement par chimiothérapie et plus efficace au stade métastatique.» Son bénéfice est d’allonger l’espérance de vie des patients.
Plusieurs années ont été nécessaires pour mener sur des cohortes de patients volontaires et répondant à des critères de sélection stricts, cette expérimentation. Les médicaments, en outre, étaient fournis gratuitement par Pfizer et Sanofi. « Chaque fois, les résultats étaient meilleurs que nos espérances », note le médecin. Les patients susceptibles de bénéficier de ce protocole Folfirinox, devaient être en bonne forme pour en supporter le caractère plus agressif.
Ils ne devaient pas avoir subi de chimiothérapie auparavant. Tous les 15 jours, les patients répondaient à un long questionnaire afin de savoir comment ils supportaient le traitement, et de quelle manière celui-ci améliorait leur qualité de vie.
Prochaine étape
Cette étude a été soutenue par la fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, et en collaboration avec la fédération francophone de cancérologie digestive. Quarante-huit établissements hospitaliers français, dont quatorze centres contre le cancer ont participé aux travaux coordonnés par le Pr Conroy.
A Metz, c’est à l’Hôpital BonSecours que se situait l’antenne du CHR. Le traitement peut être mis en œuvre très facilement dans le cadre d’Oncolor, le réseau lorrain.
Mais déjà d’autres axes de recherche se profilent : le Pr Conroy compte tester ce protocole après intervention chirurgicale, dans l’espoir d’améliorer cette fois les chances de guérison. « L’étape suivante, mais ce sera dans plusieurs années, ce sera de rendre opérables les personnes qui ne le sont pas actuellement».
Les résultats d’une étude de phase II-III, présentés à l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) par le Pr Thierry Conroy, oncologue au Centre Alexis Vautrin (Nancy, France) mettent en évidence le bénéfice d’un nouveau protocole de chimiothérapie, appelé Folfirinox, dans le traitement du cancer du pancréas métastatique. La survie apparaît nettement allongée: 2,7 fois supérieure par rapport au traitement standard.
Le cancer du pancréas exocrine touche chaque année plus de 7.000 personnes en France avec un pronostic sombre.
Prodige 4/ACCORD 11/0102 est un essai clinique comparatif de phase II/III, mené de janvier 2005 à octobre 2009 sur 342 patients traités pour un cancer du pancréas métastatique. Cette étude a comparé l’évolution de deux groupes de patients en bon état général, l’un recevant le traitement de référence (chimiothérapie par gemcitabine), l’autre recevant un protocole nommé Folfirinox (combinaison de 4 molécules disponibles de longue date: oxaliplatine, irinotecan, 5 fluorouracile et acide folinique).
L’étude a été promue par le Bureau d’Etudes Cliniques et Thérapeutiques (BECT) de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC), en collaboration avec la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) dans le cadre d’un accord PRODIGE (Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive). Elle a obtenu le soutien de la Ligue contre le Cancer, du Programme hospitalier de recherche clinique en cancérologie (PHRC) et des laboratoires Pfizer et Sanofi pour les traitements. Coordonnée par le Pr Thierry Conroy, oncologue au Centre Alexis Vautrin (Nancy, France), sous-directeur chargé de la recherche clinique et président du groupe des tumeurs digestives de la FNCLCC, elle a mobilisé 48 établissements hospitaliers français, dont 14 Centres de Lutte Contre le Cancer.
Les résultats de l’étude, présentés lundi 7 juin 2010 à l’ASCO, démontrent que la nouvelle chimiothérapie retarde de plusieurs mois la progression de la maladie et maintient la qualité de vie. En première ligne de traitement, le Folfirinox apparaît plus actif que la gemcitabine avec une augmentation de la survie moyenne de 4 mois, sans impact négatif sur la qualité de vie des patients. Avec ce nouveau traitement, les chances d’être en vie à 1 an sont 2,4 fois supérieures. C’est la plus importante amélioration de survie jamais obtenue dans cette situation.
Ces résultats permettent de recommander le Folfirinox comme nouveau traitement de référence pour les patients atteints de métastases de cancer du pancréas et en bon état général. Le traitement de référence, la gemcitabine, est appliqué dans les cancers du pancréas métastatiques depuis 1995. Hormis une étude américaine publiée en 2007 présentant le bénéfice d’une thérapie ciblée en complément de la chimiothérapie (pour une augmentation de l’espérance de vie de 14 jours), aucun résultat probant n’avait modifié le traitement de référence depuis 15 ans. Le protocole Folfirinox était en cours de développement au Centre Alexis Vautrin depuis 1998 et a déjà bénéficié à de nombreux patients. Ce protocole, déjà utilisé dans le cancer colorectal, est réalisable dans tout service spécialisé en chimiothérapie.
Le cancer du pancréas, ou adénocarcinome pancréatique est un cancer digestif dont le pronostic est très sombre. Les tumeurs neuro-endocrines du pancréas sont un autre type de cancer, dont la présentation et le pronostic sont radicalement différents. Ils sont présentés dans l'article tumeur neuro-endocrine.
incidence et mortalité
Incidence et mortalité du cancer du pancréas
taux pour
100 000 personnes
Incidence
Mortalité
Pays
H
F
H
F
Finlande
13,0
9,9
12,8
Suède
9,8
Suisse
11,3
7,6
11,8
7,8
Union Européenne
9,7
6,5
10,7
7,3
France
8,0
4,2
Luxembourg
8,3
Portugal
4,9
Légende des couleurs des cellules
Pays de l'UE où le taux est le plus élevé
11,1
Pays de l'UE où le taux est le moins élevé
7,6
Il touche un peu plus souvent l'homme que la femme avec une incidence qui augmente avec l'âge (pic de fréquence à 75 ans pour l'homme, 80 ans pour la femme). Pour les 65 ans et plus, le cancer du pancréas concerne à Genève environ 5% et 6,5% des patients masculins, respectivement féminins atteints de cancer (en tête, pour les hommes le cancer du poumon avec 22,4% et pour les femmes le cancer du sein avec 19,8%). Le cancer du pancréas est responsable de 2500 décès par an en France.
Facteurs de risque
Les facteurs favorisants connus sont une pancréatite chronique (post-alcoolique, tropicale, ou dans le cadre d'une mucoviscidose) ou un tabagisme. L'obésité est également un facteur de risque.
Symptômes
Le développement du cancer au niveau de la tête du pancréas (60-70% des cas) crée un obstacle des voies biliaires responsable d'une dilatation rapide de la vésicule biliaire, un ictère (par rétention biliaire) et un prurit (démangeaison) causé par l'ictère.
Si le cancer se développe au niveau de la queue du pancréas (7%), le tableau clinique est dominé par des douleurs épigastriques transfixiantes (irradiante vers les lombes), accompagnée d'une masse épigastrique.
Les autres signes du cancer sont une altération parfois importante de l'état général (asthénie, anorexie amaigrissement), une occlusion haute par compression ou envahissement de l'estomac ou du duodénum, une hépatomégalie irrégulière secondaire à un envahissement métastatique du foie.
Enfin la destruction du pancréas peut entrainer une insuffisance pancréatique exocrine (malabsorption et diarrhée) et endocrine (diabète).
Diagnostic
Le diagnostic repose sur la biopsie pancréatique ou hépatique en cas de métastases. Cette biopsie peut être réalisée par voie trans-cutanée, au cours d'un fibroscopie gastro-duodénale, ou pendant la chirurgie.
Un dosage de l'ACE et du Ca 19-9 peuvent orienter vers un adénocarcinome, des dosages hormonaux peuvent caractériser une tumeur endocrine.
Imagerie
L'échographie n'est pas la technique de référence pour visualiser le pancréas, organe situé profondémment dans l'abdomen et dont l'observation est gênée par l'interposition des gaz digestifs. Cet examen reste cependant fréquemment de première intention dans l'exploration de douleurs abdominales. Il permet, par ce biais, de découvrir un nombre notable de tumeur du pancréas. Sa sensibilité est de 75%, inférieure à celle du scanner. Une échographie normale ne permet donc pas d'éliminer un cancer pancréatique.
Le SCANNER abdominal avec injection d'un produit de contraste iodé, reste l'examen de référence. Il permet, par ailleurs, de mieux juger de l'extension locale et de l'existence de métastases, en particulier au niveau du foie.
L'IRM a une sensibilité intermédiaire entre le scanner et l'échographie.
L'endoscopie permet de glisser un tube dans le duodénum jusqu'à l'émergence du canal pancréatique. Une injection à ce niveau d'un produit de contraste avec radiographie permet de faire une cholangiopancreatographie. Ce dernier examen peut occasionellement détecter un rétrécissement sur l'un des canaux, pouvant témoigner d'une tumeur compressive. Cet examen a cependant un faible rendement au niveau diagnostic. En couplant l'endoscope avec une sonde d'échographie, on obtient une échoendoscopie. Cet examen a une très bonne sensibilité pour détecter des tumeurs, même de petites tailles. Cet examen permet également d'effectuer une biopsie dirigée.
Le but est de visualiser la tumeur pancréatique, et de rechercher des métastases ganglionnaires, hépatiques, ou péritonéales. On étudie également les rapports avec la veine porte.
Le cancer du pancréas peut se présenter sous différentes formes : - dans 90% des cas, atteinte de la tête du pancréas ; - 10% des cas correspondent à un cancer du corps ou de la queue du pancréas.
Anatomopathologie
L'adénocarcinome pancréatique peut présenter plusieurs formes histologiques :
l'adénocarcinome ductulaire qui représente 90 % de l'ensemble des cas et 70% des cancers de la tête du pancréas ;
le cystadénocarcinome mucineux de meilleur pronostic ;
le carcinome intra-ductulaire mucineux, également de meilleur pronostic ;
l'adénocarcinome acinaire.
Il existe des tumeurs kystiques du pancréas pouvant dégénérer (cystadénocarcinome) ou des tumeurs des canaux excréteurs du pancréas (TIPMP).
Diagnostic différentiel
Il existe des cancers du pancréas endocrines (très rares : vingt fois moins fréquent que les exocrines), révélées par leur sécrétion hormonale, donnant alors : un insulinome, glucanome, VIPome... Les tumeurs, souvent très petites, sont alors difficiles à localiser et à réséquer. Un ampullome (tumeur de l'ampoule de Vater) peut donner une symptomatologie identique à l'adénocarcinome de la tête, mais il s'agit d'une tumeur des voies biliaires, de bien meilleur pronostic. De même un cholangiocarcinome du bas cholédoque peut être confondu avec un cancer du pancréas. Le pronostic est très sombre.
Classifications
La classification TNM (UICC 2002)
T (Tumeur)
Tx Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive
T0 Pas de signe de tumeur primitive
Tis Carcinome in situ
T1 Tumeur limitée au pancréas, <2 cm dans son plus grand diamètre
T2 Tumeur limitée au pancréas, > 2 cm dans son plus grand diamètre
T3 Tumeur étendue directement à n'importe lequel des organes suivants : duodénum, canal biliaire, tissu péripancréatique.
T4 Tumeur étendue directement à n'importe lequel des organes suivants : estomac, rate, côlon, gros vaisseaux adjacents
N (Adénopathies régionales)
Nx Renseignements insuffisants pour classer les adénopathies régionales
N0 Pas de métastase ganglionnaire régionale
N1 Envahissement des ganglions lymphatiques régionaux
N1a Envahissement d'un seul ganglion
N1b Envahissement de plusieurs ganglions
M (Métastases à distance)
Mx Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance
M0 Pas de métastase à distance
M1 Présence de métastase(s) à distance
Facteurs pronostiques
Le cancer du pancréas est une tumeur de très mauvais pronostic.
Lorsque le diagnostic de cancer de pancréas est porté, la chance de survie à 5 ans est de 1 à 4 %. Vingt pour cent des patients opérés de façon complète sont vivants à 5 ans. En revanche pour les patients non opérables et métastatiques la survie médiane est de 6 mois et la survie à 5 ans est nulle.
Traitement
Compte tenu de la gravité du pronostic, il est légitime d'envisager un traitement agressif chez les patients en bon état général pour lesquels un traitement chirurgical optimal est possible. Lorsque le patient n'est pas opérable (mauvais état général, lésion non opérable, métastases) la qualité de vie doit être préservée le plus longtemps possible. Les soins de support ont alors une place prépondérante.
Méthodes thérapeutiques
La chirurgie
La chirurgie était le traitement de première intention pour une tumeur n'excédant pas un certain volume et ne présentant pas de métastase ou de contact trop intime avec la veine porte. Mais la localisation de cette tumeur fait qu'elle n'est pas facile d'accès (beaucoup de veines sont derrière). Par ailleurs, des protocoles récents montrent un avantage à pratiquer une radio-chimiothérapie pré et post opératoire dans des cas sélectionnés. L'exérèse n'est possible que dans 20 % des cas. La rechute loco-régionale survient cependant dans 70 à 80 % des cas. La chirurgie d'exérèse de la tête du pancréas (duodéno-pancréatectomie céphalique) est lourde, du fait des rapports veineux, digestifs, et biliaires. Elle ne peut être proposée qu'à un patient en bon état général, en l'absence de tare respiratoire ou cardiaque. Pour les tumeurs de la queue du pancréas, la chirurgie de référence est la spléno-pancréatectomie caudale.
Dans le cas où aucune chirurgie curative n'est possible, on préférera, au besoin, une chirurgie palliative visant à traiter les symptômes, en permettant l'écoulement de la bile et du bol alimentaire : double dérivation bilio-digestive. Ces dérivations sont de plus en plus souvent réalisées par voie endoscopique, avec mise en place d'endoprothèses biliaires et duodénales.
La radiothérapie ou radio-chimiothérapie
En cas de tumeur évoluée, la radio-chimiothérapie est utilisée soit après la chirurgie soit à la place de celle-ci . La radiothérapie délivre 45 à 50 Gy en 5 à 6 semaines et est associée au 5-FU continu à faible dose. Utilisée à la suite de la chirurgie, en situation "adjuvante", la radiochimiothérapie permet une diminution des rechutes locales mais le gain en survie reste faible. Cette stratégie est controversée à l'heure actuelle.
La chimiothérapie
La chimiothérapie est utilisée principalement en situation métastatique, en complément des traitements symptomatiques (chirurgie de dérivation, nutrition, traitements antalgiques, soutien psychologique). Les produits utilisés sont le 5-FU, le cisplatine la gemcitabine et l'oxaliplatine. Dans les maladies métastatiques, l'effet palliatif est démontré pour la gemcitabine et la combinaison 5-FU et cisplatine. En situation adjuvante, c’est-à-dire après une chirurgie à visée curative, la chimiothérapie permet de déduire le risque de récidive ou de retarder celle-ci.
Les protocoles de chimiothérapie validés dans le cancer du pancréas sont :
Gemcitabine
Gemcitabine 1000 mg/m² hebdomadaire 7 semaines sur 8 puis 3 semaines sur 4
Cisplatine - LV5FU2 simplifié
Cisplatine 50 mg/m²
Acide Folinique 400 mg/m²
5FU 400 mg/m² à J1
5FU 2400 mg/m² pendant 44 heures
GEMCIS
Gemcitabine [/b]1000 mg/m²
Cisplatine [/b]25 mg/m²
J1, J8, J15 reprise à J28
GEMOX
Gemcitabine 1000 mg/ m² à J1
Oxaliplatine 100 mg/ m² à J2
J1 = J14
Stratégies thérapeutiques
Les stratégies thérapeutiques présentées ici sont inspirées du référentiel de la Fédération Française de Cancérologie Digestive de 2005. Les modes de traitement peuvent varier d'un pays à l'autre et d'une région à l'autre.
Tumeur réséquable
Pour des tumeurs de petite taille, chez des patients en mesure de supporter une chirurgie d'éxérèse à visée curative. le traitement de référence est une chirurgie à visée curative de type duodéno-pancréatectomie céphalique pour les tumeurs de la tête du pancréas et une spléno-pancréatectomie caudale pour les lésions de la queue du pancréas. Le traitement adjuvant dépendra de la qualité de la résection.
en cas de résection complète avec des marges suffisantes (résection R0), le traitement adjuvant comprendra une chimiothérapie LV5FU2 pendant 6 mois.
en cas de résection incomplète microscopique (R1) ou macroscopique (R2) le traitement adjuvant comprendra soit une chimiothérapie de type 5FU-cisplatine ou gemcitabine pendant six mois soit une radio-chimiothérapie.
Tumeur non opérable
Si la tumeur n'est pas réséquable d'emblée mais qu'il est probable qu'un traitement par radiothérapie ou chimiothérapie permettra de réduire suffisamment la tumeur pour la rendre opérable, il est possible de débuter le traitement par une association radio-chimiothérapie (avec 5FU-cisplatine) et de réévaluer par la suite l'opérabilité de la lésion. Si la lésion n'est définitivement pas opérable, le choix est possible entre une chimiothérapie seule, une association de radio-chimiothérapie ou une chimiothérapie suivi d'une association de radio-chimiothérapie pour les patients dont la tumeur a diminué sous chimiothérapie.
Tumeur métastatique
1re ligne : gencitabine ou 5FU-cisplatine 2e ligne : gencitabine, GEMOX ou 5FU-cisplatine en fonction de la première ligne.
Les essais thérapeutiques
Pour les patients opérés de façon satisfaisante, les essais actuels étudient l'intérêt d'un traitement adjuvant comprenant une chimiothérapie à base de gemcitabine suivi d'un association radiochimiothérapie, également avec de la gemcitabine. Pour les patients dont la tumeur n'est pas opérable, on évalue une association radio-chimiothérapie avec un protocole de chimiothérapie de type GEMOX (GERCOR DO3-1). Pour les patients en phase métastatique, des thérapies ciblées sont introduite. L'erlotinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui a montré un certain intérêt dans le cancer du poumon métastatique. Ce produit a obtenu une AMM en première ligne métastatique du cancer du pancréas suite à une présentation à l'ASCO en 2005 Le bévacuzimab est un anticorps anti VEGF, utilisé de façon régulière dans le cancer du colon et dont l'intérêt se précise dans le cancer du sein et du poumon.
L'idée n'est pas nouvelle et plusieurs autres équipes à travers le monde ont déjà testé certains virus dans différents cancers. Cette fois, les chercheurs Inserm ont travaillé avec un virus dérivé d'Herpes simplex, rendu inoffensif vis-à-vis des cellules saines de l'organisme mais capable de se répliquer spécifiquement dans les cellules cancéreuses du pancréas, et de les détruire. Cette prouesse a nécessité de nombreux remaniements du génome viral.
