Traitement du sarcome

La résection en bloc est la thérapie de choix dans le cas de maladie localisée (14, 25). Les taux de rechute locale varient de 11 à 50 % dans ce cas (10, 11). Une résection complète R0 avec marges microscopiques est critique pour les sarcomes alvéolaires des tissus mous localisés, mais trop souvent une résection incomplète de la tumeur est effectuée du fait d’un mauvais diagnostic. Malgré le fait que des métastases surviennent chez 79% des patients atteint de sarcome alvéolaire des tissus mous, le taux de survie à 5 ans est compris entre 45 et 88 % (10, 11, 26-28). La chimiothérapie conventionnelle, la radiothérapie et la résection de métastases chez les patients au moment du diagnostic initial n’ont pas permis d’améliorer significativement ces taux de survie en comparaison des patients n’ayant reçu aucun traitement (10, 11). Dans notre institution, les patients ayant des sarcomes alvéolaires des tissus mous métastatiques sont évalués de façon individuelle. Du fait de la résistance des sarcomes alvéolaires des tissus mous à la chimiothérapie conventionnelle, nous proposons de surveiller l’évolution de la maladie de ces patients ou de les inclure dans des essais cliniques utilisant des nouvelles approches thérapeutiques.

Comme cela a été précédemment rapporté, peu de patients ayant subi une métastatectomie (associée ou non à de la radiothérapie) voient leur médiane de survie augmenter en comparaison des patients n’ayant pas subi cette intervention (médiane de survie de 218 mois vs 63.5 mois) (10). Cependant, cette observation n’étant basée que sur de petites séries de patients, il est nécessaire de vérifier ces données.

Salvati et al ont rapporté une étude comprenant 3 patients atteints de sarcome alvéolaire des tissus mous ayant subi une excision de métastases cérébrales suivie par de la radiothérapie et/ou de la chimiothérapie. Deux de ces 3 patients étaient en vie après 15 et 20 mois de suivi, le 3ème après 2 ans (29). Du fait du nombre limité de patients atteints de sarcome alvéolaire des tissus mous, il est hasardeux d’émettre des conclusions quand au rôle de la résection des métastases cérébrales des sarcomes alvéolaires. Dans notre institution, nous envisageons la métastatectomie pour les patients ayant un bon statut et des tumeurs pouvant être réséquées totalement avec une morbidité acceptable.

Les Nouvelles Thérapies Ciblées

Alors que la chirurgie peut améliorer la survie même dans le cas de maladie métastatique, les agents de chimiothérapie conventionnels et/ou la radiothérapie ont échoué à apporter des avantages en terme de survie (30, 31). Les régimes de chimiothérapie utilisés pour le traitement des autres sarcomes des tissus mous sont généralement inefficaces dans le cas des sarcomes alvéolaires des tissus mous. Récemment, les traitements anticancéreux systémiques se sont focalisés sur l’usage de thérapies ciblées à la place, ou en addition, des agents cytotoxiques non spécifiques. Ce changement dans le traitement médical a initié la recherche et l’identification de cibles communément exprimées et dérégulées pouvant être inhibées par des agents pharmaceutiques. Par exemple, nous avons évalué l’expression de cibles possibles dans les sarcomes alvéolaires par Tissue microarray (32). A l’aide de cette ressource biologique unique, nous avons pu mettre en évidence que le récepteur c-Met et ses effecteurs en aval (i.e. Akt et ERK) sont activés dans les sarcomes alvéolaires des tissus mous.

Le gène codant pour le récepteur c-Met (MET) a récemment été identifié comme une cible transcriptionnelle dans les sarcomes alvéolaires TFE3 (33). Ce gène est surexprimé par TFE3, ce qui résulte en une augmentation de production de la protéine c-Met. Il a été montré que l’activation du récepteur de c-Met et de sa voie de signalisation en aval, favorisait l’angiogenèse (croissance de nouveaux vaisseaux sanguins), la prolifération, la survie, la mobilité des cellules tumorales et pourrait contribuer à la progression maligne des sarcomes alvéolaires des tissus mous. C’est pourquoi une attention particulière doit être portée à l’analyse de c-Met.

Du fait de la vascularisation importante des sarcomes alvéolaires, nous avons analysé l’expression des gènes pro-angiogéniques à l’aide d’un oligomicroarray spécifique (28). Nous avons pu démontrer que 18 gènes en rapport avec l’angiogenèse sont surexprimés dans les sarcomes alvéolaires des tissus mous. De façon complémentaire à cette étude, plusieurs groupes ont démontré, dans des modèles in vivo de sarcomes alvéolaires, la possibilité d’utiliser un traitement antiangiogénique, tel que le bevacuzimab, pour le traitement de ces tumeurs (34, 35). De plus, il a été montré récemment que le Cediranib (AZD2171), un inhibiteur de VEGF/KIT qui bloque l’élaboration de nouveaux vaisseaux sanguins, a une action antitumorale dans des essais cliniques de phase précoce qui incluaient quelques sarcomes alvéolaires ; une étude de phase II évaluant l’utilisation du Cediranib pour le traitement des sarcomes alvéolaires est actuellement en cours mais ne recrute plus de patients.

Une autre approche a récemment reçu beaucoup d’attention : il s’agit de l’utilisation d’inhibiteurs de récepteurs tyrosine kinase (ITK) tels que ceux de la famille PDGFR, EGFR, MET et RET, rencontrés dans les sarcomes alvéolaires (36). Dans une étude de 5 cas, 4 patients ayant un sarcome alvéolaire des tissus mous avancé ont été traités à l’aide de sunitinib, un inhibiteur de récepteur tyrosine kinase ayant un effet antitumoral direct et une activité antiangiogénique par son ciblage de PDGFR, KIT, FTL3, VEGFR et RET (36). Parmi les 4 patients évalués pour la réponse thérapeutique, 2 ont présenté une réponse partielle et 1 a eu une maladie stable alors que le dernier a progressé. Bien que ces données soient très préliminaires, ces observations sont prometteuses et suggèrent une certaine efficacité du sunitinib pour les sarcomes alvéolaires des tisus mous. Plusieurs rapports ont d’ailleurs démontré l’utilisation possible des inhibiteurs de RTK tel que le Nexavar (Sorafenib) pour les patients ayant un sarcome alvéolaire.