Médicament cancer: AVASTIN

Indications

Avastin (bevacizumab) est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique, en association à une chimiothérapie intraveineuse 5-fluorouracile/acide folinique avec ou sans irinotécan.


Posologie

- Avastin doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente.
- Avastin est recommandé à la posologie de 5 mg/kg de poids corporel, administré une fois tous les 14 jours en perfusion intraveineuse. Une réduction de dose n'est pas recommandée en cas de survenue d'effet indésirable. Dans ce cas, le traitement doit être soit suspendu de façon temporaire, soit arrêté de façon définitive, comme décrit section mises en garde et précautions d'emploi.
- La dose initiale doit être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée en 60 minutes. Si la perfusion administrée en 60 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions ultérieures pourront être administrées en 30 minutes.
- La dose initiale doit être administrée après la chimiothérapie, toutes les doses suivantes pourront être administrées avant ou après la chimiothérapie.
- Ne pas administrer par voie IV rapide ou en bolus.
- Les perfusions d'Avastin ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de glucose (voir section incompatibilités).
- Populations particulières :
. Enfants et adolescents : La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants et chez les adolescents. Avastin ne doit pas être utilisé dans cette population jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles (voir section données de sécurité précliniques).
. Sujets âgés : Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
. Insuffisants rénaux : La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux.
. Insuffisants hépatiques : La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques.


Contre indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
- Avastin est contre-indiqué chez les patients présentant des métastases non traitées du système nerveux central (SNC) (voir sections mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables).
- Grossesse : il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Avastin chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations. Il est connu que les IgG franchissent la barrière placentaire et Avastin est susceptible d'inhiber l'angiogenèse foetale. Avastin est contre-indiqué chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives appropriées au cours du traitement par Avastin et pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose de celui-ci.
- Allaitement : on ne sait pas si le bevacizumab est excrété dans le lait humain. Puisque les IgG maternelles passent dans le lait et que le bevacizumab pourrait compromettre la croissance et le développement du nourrisson, les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement et ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose d'Avastin.
- Enfants et adolescents : la tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants et chez les adolescents. Avastin ne doit pas être utilisé dans cette population jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.

Effets indésirables

- Le profil de tolérance d'Avastin est basé sur des données recueillies, au cours des études cliniques, chez 1132 patients atteints de cancer colorectal métastatique, de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, de cancer du sein métastatique ou de cancer de la prostate hormono-résistant, qui ont reçu Avastin en monothérapie ou associé à une chimiothérapie.
- Les événements indésirables les plus graves étaient :
. Des perforations gastro-intestinales (voir section mises en garde et précautions d'emploi).
. Des hémorragies (voir section mises en garde et précautions d'emploi).
. Des thrombo-embolies artérielles (voir section mises en garde et précautions d'emploi).
- Les événements indésirables les plus fréquemment observés dans l'ensemble des études cliniques, chez les patients recevant Avastin avec ou sans chimiothérapie étaient : asthénie, diarrhée, nausée et douleurs SAP (Sans Autre Précision).
- Les analyses des données cliniques de tolérance suggèrent que la survenue d'une hypertension artérielle et d'une protéinurie lors du traitement par Avastin sont probablement dose-dépendante.
- Dans une étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée dans le traitement du cancer colorectal métastatique (Etude MAJ AVF2107g), 396 patients ont été traités avec IFL+ placebo (Groupe 1), 392 patients avec IFL + Avastin (Groupe 2), et 109 patients avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) + Avastin (Groupe 3). Dans une étude de phase II, randomisée, en double aveugle et contrôlée (Etude AVF2192g), la tolérance de Avastin a été étudiée chez 204 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, qui n'étaient pas des candidats optimaux pour un traitement de première ligue avec irinotécan. Parmi ces patients, 104 ont été traités avec 5-FU/AF + placebo (Groupe 1) et 100 patients avec le 5-FU/AF + Avastin (Groupe 2). La tolérance globale au cours de ces deux études est présentée dans les données 1 ci-dessous :
Données 1 : Tolérance globale au cours des études AVF2107g et AVF2192g :
AVF2107g : IFL + placebo N = 396 / IFL + Avastin N = 392 // AVF2192g : 5-FU/AF + placebo N = 104 / 5-FU/AF + Avastin N = 100.
. Décès dans les 60 jours suivant la randomisation : 4,9% / 3,0% // 13,5% / 5,0%.
. Durée médiane du suivi de tolérance (semaines) : 28 / 40 // 23 / 31.
. Evénements indésirables graves (EIG) conduisant au décès : 2,8% / 2,6% // 6,7% / 4,0%.
. Evénements indésirables (EI) conduisant à un arrêt du traitement : 7,1% / 8,4% // 11,5% / 10,0%.
Données non ajustées pour les différentes durées de traitement.
- Les événements indésirables de Grade 3 et 4 (quel que soit le lien de causalité) observés chez > = 10% et entre > = 1% - <>.
Données 2 : Evénements indésirables de grade 3 et 4 (quel que soit le lieu de causalité et survenant avec une incidence > = 2% dans le groupe Avastin par rapport au groupe témoin) observés chez > = 10% et entre > = 1% - <>.
AVF2107g : IFL + Avastin / AVF2192g : 5-FU/AF + Avastin.
> = 10% :
Affections cardiaques :- / Hypertension artérielle / -.
> = 1% et <> :
. Affections cardiaques : Hypertension artérielle / -.
. Affections hématologiques et du système lymphatique : Leucopénie / - .
. Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Douleur / Asthénie. Douleur.
. Affections gastro-intestinales : Diarrhée. Douleur abdominale / -.
. Infections et infestations : - / Septicémie. Abcès.
. Affections du système nerveux : - / Ischémie cérébrale. Syncope.
. Affections vasculaires : Thrombose veineuse profonde. Thrombo-embolie (artérielle)* / Thrombo-embolie (artérielle)*.
*Evénements thrombo-emboliques artériels poolés incluant les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et autres événements thrombo-emboliques artériels.
Données non ajustées pour les différentes durées de traitement.
- Les événements indésirables de tous grades (quel que soit le lien de causalité) observés chez > = 10% et entre > = 1% - <>.
Données 3 : Evénements indésirables de tous grades (quel que soit le lien de causalité et survenant avec une incidence > = 10% dans le groupe Avastin par rapport au groupe témoin) observés chez > = 10% et entre > = 1% - <>.
AVF2107g : IFL + Avastin / AVF2192g : 5-FU/AF + Avastin.
> = 10% :
. Affections cardiaques : Hypertension artérielle / Hypertension artérielle.
. Affections gastro-intestinales : Hémorragie rectale. Stomatite. Constipation / Stomatite.
. Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Douleur / Asthénie. Douleur. Fièvre.
. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Anorexie / -.
> = 1% et <> :
. Affections oculaires : Troubles oculaires / -.
. Affections du système nerveux : Dysgueusie / -.
. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Epistaxis. Dyspnée. Rhinite / -.
. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Dermatite exfoliative. Dépigmentation de la peau. Sécheresse cutanée / -.
Données non ajustées sur les différentes durées de traitement.
- Les événements indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par Avastin et peuvent éventuellement être liés au traitement par Avastin :
. Perforations gastro-intestinales (voir section mises en garde et précautions d'emploi) :
Avastin a été associé à des cas graves de perforations gastro-intestinales chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique.
Au cours des essais cliniques menés dans le cancer colorectal métastatique, une perforation gastro-intestinale a été observée chez 1,4% à 2,0% des patients traités par Avastin, dont 0,4% à 1% ont eu une évolution fatale. Le tableau clinique de ces événements variait en nature et en sévérité, allant de la présence d'air libre observée à la radiographie abdominale sans préparation (ASP), avec résolution spontanée sans traitement, à la perforation du colon avec abcès abdominal et issue fatale. La caractéristique commune à ces observations était la présence d'une inflammation intra-abdominale en raison d'un ulcère gastrique, d'une nécrose tumorale, d'une diverticulite ou d'une colite associée à une chimiothérapie.
. Cicatrisation des plaies (voir section mises en garde et précautions d'emploi) :
Avastin pouvant altérer la cicatrisation des plaies, les patients qui avaient subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 derniers jours étaient exclus de la participation aux essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique chez les patients opérés pour leur cancer dans les 28 à 60 jours avant l'initiation du traitement, il n'a pas été observé de risque accru de saignements post-opératoires ou de complications à la cicatrisation des plaies, pendant le traitement par Avastin, en comparaison au groupe témoin. Des événements indésirables compatibles avec un saignement post-opératoire ou des complications de la cicatrisation des plaies ont été observés chez 10% à 20% des patients traités par Avastin et ayant subi une intervention chirurgicale majeure alors qu'ils étaient traités.
. Hypertension artérielle (voir section mises en garde et précautions d'emploi) :
Une augmentation de l'incidence de l'hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par Avastin. L'hypertension artérielle a généralement été traitée avec des anti-hypertenseurs oraux comme des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des diurétiques et des inhibiteurs calciques. Elle a rarement conduit à un arrêt du traitement (0,7% de tous les patients traités par Avastin) ou à une hospitalisation, et a entraîné une encéphalopathie hypertensive dans un cas (0,1%).
Il n'y a pas eu de corrélation entre le risque d'hypertension artérielle lié à l'utilisation de Avastin et les caractéristiques des patients à l'inclusion, une maladie sous-jacente ou un traitement concomitant.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, l'hypertension artérielle, tous grades confondus, est survenue chez 22,4% à 32,0% des patients traités par Avastin. Une hypertension artérielle de Grade 3 (justifiant un traitement antihypertenseur par voie orale) a été rapportée chez 11,0% à 16,0% des patients traités par Avastin. Aucune crise hypertensive (Grade 4) n'a été rapportée.
Chez les patients traités, à la 24ème semaine de traitement, la variation moyenne de la pression artérielle par rapport aux valeurs à l'inclusion était de + 4,1 à + 5,4 mmHg pour la pression artérielle diastolique et de + 5,5 à + 8,4 mmHg pour la pression artérielle systolique.
. Protéinurie (voir section mises en garde et précautions d'emploi) :
Une protéinurie, rapportée comme événement indésirable, a été observée chez 23,3% de l'ensemble des patients traités par Avastin. La protéinurie a varié en termes de sévérité, de chiquement asymptomatique, transitoire, à l'état de traces jusqu'à un syndrome néphrotique ; cette protéinurie étant de Grade 1 dans la majorité des cas. La protéinurie observée dans les essais cliniques n'a pas été associée à un dysfonctionnement rénal et a rarement justifié un arrêt définitif du traitement.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, une protéinurie a été rapportée comme événement indésirable dans 21,7% à 38,0% des patients traités par Avastin. Aucune protéinurie de Grade 4 n'a été rapportée.
. Hémorragies (voir section mises en garde et précautions d'emploi) :
Globalement, 4,0% des événements hémorragiques de Grade 3 et 4 selon les critères NCI-CTC ont été observés chez tous les patients traités par Avastin. Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, il n'a pas été observé de différence significative dans l'incidence des événements hémorragiques de Grade 3 et 4 entre les patients traités par Avastin (3,1% à 5,1%) et le groupe témoin (2,5% à 2,9%).
Les événements hémorragiques qui ont été observés au cours des essais cliniques étaient essentiellement des hémorragies associées à la tumeur (voir ci-dessous) et des saignements cutanéo-muqueux mineurs.
Une hémorragie associée à la tumeur a été observée au cours des études de phase I et de phase II. Chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules et traités par Avastin, une hémorragie grave a été observée chez 9% (dont 6% ont été fatals) des patients. Ces événements sont survenus brutalement sous forme d'une hémoptysie majeure ou massive chez les patients avec une histologie de cellules squameuses et/ou des tumeurs thoraciques centrales à proximité des gros vaisseaux. Dans certains cas, ces hémorragies étaient précédées d'une cavitation et/ou d'une nécrose de la tumeur.
Dans de rares cas, une hémorragie associée à la tumeur a également été observée dans d'autres types de tumeurs et dans d'autres localisations y compris les hémorragies du système nerveux central (SNC) chez un patient atteint d'un hépatome avec métastases occultes du SNC (voir section contre-indications) et suintement sanguin continu provenant d'un sarcome de la cuisse avec nécrose.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, les événements hémorragiques associés à la tumeur ont été observés chez 1% à 3% des patients traités par Avastin. L'adjonction d'Avastin n'a pas entraîné d'augmentation significative de l'incidence ou de la sévérité des événements hémorragiques de Grade 3 ou 4.
Dans tous les essais cliniques, une hémorragie cutanéomuqueuse a été notée chez 20% à 40% des patients traités par Avastin. Il s'agissait la plupart du temps d'épistaxis de Grade 1 selon les critères du NCI-CTC d'une durée de moins de 5 minutes, disparaissant sans traitement et qui ne justifiaient pas de modifications du schéma thérapeutique. Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, des épistaxis ont été rapportées chez 22,0% à 34,3% des patients traités par Avastin.
Des événements moins fréquents à type de saignements mineurs cutanéomuqueux ont également été rapportés dans d'autres localisations telles que des saignements gingivaux ou vaginaux.
. Thrombo-embolies (voir section mises en garde et précautions d'emploi) :
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, l'incidence globale des événements thrombo-emboliques a été comparable dans le groupe de patients traités par Avastin (18,0% à 19,4%) et dans le groupe témoin (16,2% à 18,3%).
. Thrombo-embolies artérielles :
Dans des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, l'incidence des événements thrombo-emboliques artériels y compris des AVC, des IM, des AIT et d'autres événements thrombo-emboliques artériels, a été supérieure dans le groupe Avastin (3,3% à 10,0%) par rapport au groupe témoin (1,3% à 4,8%).
Dans cinq essais randomisés incluant ceux du cancer colorectal métastatique (N = 1745) des événements thrombo-emboliques artériels y compris des AVC, des IM, des AIT et d'autres événements thrombo-emboliques artériels sont survenus chez 4,5% (45/1004) des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie, comparativement à 2,0% (15/741) des patients traités avec une chimiothérapie seule. Chez les patients traités par Avastin en association à une chimiothérapie, les événements thrombo-emboliques artériels ont eu une évolution fatale dans 0,8% (8/1004) des cas. Chez les patients traités avec une chimiothérapie seule, une issue fatale due à des événements thrombo-emboliques artériels a été rapportée dans 0,4% (3/741) des cas. Les AVC (dont les AIT) sont survenus chez 2,2% des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie et chez 0,5% des patients traités par une chimiothérapie seule. Des IM sont survenus chez 1,9% des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie comparativement à 1,1% des patients traités par une chimiothérapie seule.
. Thrombo-embolies veineuses :
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, les événements thrombo-emboliques veineux dont les thromboses veineuses profondes, les embolies pulmonaires et les thrombophlébites, sont survenus chez 9,0% à 16,6% des patients traités par Avastin comparativement à 13,5% à 15,2% chez les témoins. Il n'a pas été possible de déterminer si ces événements étaient dus au cancer sous-jacent des patients, à la chimiothérapie cytotoxique, à Avastin ou à d'autres facteurs de risques.
. Insuffisance cardiaque congestive (ICC)/Cardiomyopathie :
Dans l'essai clinique de phase III contrôlé dans le cancer du sein métastatique, une ICC/cardiomyopathie a été rapportée chez 3% des patients traités par Avastin comparativement à 1% dans le groupe témoin. Ces événements variaient en termes de sévérité allant d'une baisse asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche à une ICC symptomatique justifiant une hospitalisation et un traitement. Tous les patients traités par Avastin avaient été traités auparavant par des anthracyclines (doses cumulées de doxorubicine variant de 240 à 360 mg/m²). Nombre de ces patients avaient également subi préalablement une radiothérapie de la paroi thoracique gauche. La plupart de ces patients, ont bénéficiés d'une amélioration de leurs symptômes et/ou de la fonction ventriculaire gauche suite à un traitement médical approprié.
Il n'y avait pas d'information sur des patients ayant une ICC préexistante (grade II à IV de la classification du NYHA) au moment de l'initiation du traitement, car ces patients étaient exclus des études. Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence des cas d'ICC chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique traités par Avastin.
. Patients âgés :
Les données de 5 essais cliniques randomisés montrent qu'un âge > 65 ans était associé à un risque accru de développement d'événements thrombo-emboliques artériels dont les AVC, les AIT et les IM lors d'un traitement par Avastin (voir sections mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables dans Thrombo-embolies). Aucune augmentation de l'incidence des événements liés à l'administration d'Avastin, dont les perforations gastro-intestinales, les complications de la cicatrisation des plaies, l'hypertension artérielle, la protéinurie, les hémorragies et l'insuffisance cardiaque congestive/cardiomyopathie, n'a été observée chez les patients âgés (> 65 ans) atteints d'un cancer colorectal métastatique traités par Avastin par rapport à ceux < = 65 ans traités par Avastin. Dans l'étude clinique de phase III dans le cancer colorectal métastatique (AVF2107g), 114 des 392 patients ayant reçu Avastin étaient âgés de plus de 65 ans. Seule une leucopénie de Grade 3/4 est survenue avec une incidence > = 5% chez les patients âgés (> 65 ans) comparativement aux patients < = 65 ans. Dans une étude de phase II dans le cancer colorectal métastatique (AVF2192g), la majorité des patients traités par Avastin avait plus de 65 ans (83%). Le profil de tolérance global d'Avastin d'après cette étude, était comparable au profil de tolérance global observé dans l'étude AVF2107g. . Anomalies des paramètres biologiques :
Une diminution du nombre des neutrophiles, une diminution du nombre des globules blancs et la présence de protéines urinaires peuvent être associées à Avastin.
Dans l'ensemble des essais cliniques, la diminution du nombre des neutrophiles et la diminution du nombre des globules blancs ont été les anomalies des paramètres biologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquemment observées chez les patients traités par Avastin. Dans tous les essais cliniques, les anomalies des paramètres biologiques de Grade 3 et 4 survenant chez > = 5% des patients traités par Avastin seul ou associé à une chimiothérapie incluaient une diminution du nombre des neutrophiles, une diminution du nombre des globules blancs, la présence de protéines dans les urines, une diminution de la kaliémie et de la phosphorémie, une augmentation de la glycémie et des phosphatases alcalines sanguines.
L'incidence plus élevée de la diminution du nombre des neutrophiles et de la diminution du nombre de globules blancs dans le groupe recevant IFL + Avastin est possiblement liée à une augmentation de la concentration de SN38, métabolite actif de l'irinotécan (voir section interactions).