MYELOME

INTRODUCTION

Le Myélome multiple ou maladie de Kahler est une infiltration plasmocytaire maligne de la moelle osseuse.

Cette prolifération maligne s’accompagne, en général, 1) de la sécrétion d’une immunoglobuline monoclonale complète ou bien seulement d’une chaîne légère, 2) de manifestations osseuses cliniques ou radiologiques.

Il associe donc trois types de manifestations (+++) : hématologiques, biochimiques et osseuses.

En dehors de la classification pronostique de DURIE et SALMON, utilisée depuis 1986, de nouveaux facteurs pronostiques ont été récemment identifiés : la b2 microglobuline, la C réactive protéine ou les anomalies cytogénétiques telle la délétion du chromosome 13.

° L’immunofixation des protides sanguins, qui a supplanté l’immunoélectrophorèse, permet de caractériser la classe et le type de l’immunoglobuline monoclonale :
- chaîne lourde : IgG(deux tiers à trois quarts des cas), IgA (un quart à un tiers des cas), beaucoup plus rarement IgD ; exceptionnellement IgE ou IgM
- chaîne légère : kappa, deux fois plus souvent que lambda.

° Le dosage pondéral des diverses classes d’immunoglobulines montre une diminution, voire un effondrement des autres classes d’immunoglobulines.

° L’étude de la protéinurie des 24 heures est faite à la recherche d’une protéinurie de
Bence-Jones (précipitation à 56°C, dissolution à ébullition et réapparition après refroidissement) = quantification des chaînes légères dans les urines.

° L’immunoélectrophorèse des urines concentrées confirme qu’il s’agit d’une chaîne légère, kappa ou lambda, identique à celle retrouvée dans le sérum. Parfois, la protéinurie est non sélective, avec présence d’albumine (atteinte glomérulaire comme dans l’amylose).

4° Autres manifestations cliniques

° A l’inverse d’autres syndromes lymphoprolifératifs, la présence d’une fièvre spécifique est exceptionnelle (rechercher une infection).

° L’altération de l’état général est habituelle dans les formes avancées.

° Il n’existe habituellement pas d’organomégalie : adénopathie, hépatomégalie et spénomégalie sont rares au moment du diagnostic.

° Les atteintes viscérales (tube digestif, par exemple) sont rares et sont habituellement observées à une phase tardive de la maladie.

° Les autres manifestations cliniques sont en rapport avec les complications qui seront décrites plus loin.

5° Le reste du bilan initial

Le reste du bilan initial a pour but (voir tableau 1) :

° de rechercher une éventuelle complication :
- appréciation de la fonction rénale : ionogramme sanguin avec créatininémie ;
- dosage de la calcémie ;

° ou d’ apprécier le pronostic :
- dosage de la bêta-2-microglobulinémie ;
- dosage de la CRP (reflet indirect du taux d’IL6).

Si la maladie reste généralement incurable, certaines avancées thérapeutiques récentes ont permis d’allonger la survie :

- autogreffe de cellules souches hématopoïètiques chez les malades les plus jeunes
- diphosphonates, en particulier dans les formes osseuses
- médicaments inhibiteurs de l’angiogénèse aux premiers résultats très prometteurs.

EPIDEMIOLOGIE, ETIOLOGIE

Le myélome multiple est un cancer rare, responsable en France de 1 % de mortalité par cancer, avec une incidence de 2 cas par 100 000 habitants et par an.

Il touche plus souvent l’homme que la femme.

L’âge moyen de survenue est de 63 ans. Rare avant 40 ans, il ne concerne jamais l’enfant.

Son étiologie est pour l’instant inconnue et aucun facteur de prédisposition n’est actuellement identifié. Récemment l’herpès virus HHV8 (à l’origine du sarcome de Kaposi) a été mis en évidence dans les cellules dendritiques de myélome, en sachant que son rôle dans la physiopathogénie du myélome reste très controversé.

Quelques rares cas familiaux et conjugaux ont été décrits.

Dans un certain nombre de cas, il apparaît au cours de l’évolution d’une dysglobulinémie monoclonale bénigne.

PHYSIOPATHOLOGIE

- La physiopathologie du myélome multiple apparaît de mieux en mieux connue avec le développement des techniques de culture cellulaire et de biologie moléculaire et la meilleure connaissance des cytokines.

- Il est lié à la prolifération monoclonale de plasmocytes malins, cette monoclonalité étant mise en évidence par des techniques d’immuno-fluorescence (tous les plasmocytes produisant le même type de chaîne lourde et de chaîne légère) et de biologie moléculaire (tous les plasmocytes possédant le même réarrangement de chaînes des Immunoglobulines).

- Le myélome multiple est la conséquence de plusieurs événements oncogéniques concernant la lignée lymphocytaire B :

• La dysglobulinémie monoclonale bénigne (ou dysglobulinémie monoclonale d’origine indéterminée) est une prolifération polyclonale avec des anomalies chromosomiques de type translocation(11 ; 14).
• L’apparition du myélome est liée à la survenue d’événements chromosomiques et moléculaires supplémentaires : translocation ( 4 ; 14), dysrégulation des gènes c-myc,
  N-ras et K-ras, Rb.
• Au cours de la progression de la maladie, on assiste à une augmentation du coefficient de prolifération tumorale, une évolution plasmoblastique, avec fréquemment la présence d’une translocation (16 ; 14), la mutation de gène suppresseur de tumeur p 53.

- Le myélome est une maladie à cinétique de croissance tumorale lente avec un temps de doublement très long, s’échelonnant sur plusieurs mois, voire des années, à sa phase initiale.

• Seul un faible pourcentage de cellules myélomateuses est en phase S de synthèse d’ADN.
• La détermination de ce taux par l’index de marquage après exposition in vitro des plasmocytes à la thymidine tritiée est un excellent facteur pronostique. L’espérance de survie est plus courte lorsque ce taux est supérieur à 1 % ou a fortiori 2 %.

- Certains myélomes avérés, de faible masse tumorale, restent stables pendant des mois, voire des années, ne requérant aucun traitement spécifique (" myélomes indolents ").

- L’interleukine 6 est le facteur de croissance essentiel du myélome multiple. L’IL6 est un puissant stimulant des plasmocytes tumoraux en culture et aux stades avancés de la maladie, les taux circulant d’IL6 sériques sont augmentés. L’IL6 est synthétisée par les cellules du microenvironnement (prolifération paracrine), mais également par les cellules plasmocytaires elles-mêmes (prolifération autocrine).

- D’autres facteurs de croissance apparaissent capables de stimuler la prolifération plasmocytaire au moins in vitro : l’IL10, l’IL11, le CNTF, le LIF, le G-CSF et le GM-CSF.

- La prolifération plasmocytaire s’accompagne :

• d’une inhibition de la lymphopoïèse B normale avec, pour conséquence, une diminution du taux des immunoglobulines polyclonales et une susceptibilité accrue vis-à-vis des infections bactériennes ;
• d’une suppression de l’hématopoïèse normale ;
• d’une augmentation de la résorption ostéoclastique responsable des manifestations osseuses de la maladie et de l’hypercalcémie, médiée par des facteurs solubles regroupés sous le nom d’ " osteoclast activating factors ". Ce terme regroupe un ensemble de molécules d’origines cellulaires diverses et de structures différentes stimulant l’activité des ostéoclastes et incluant : l’interleukine 1 – bêta ;le " tumor necrosis factor " (TNF); l’IL6

- dans la grande majorité des cas, il existe de façon parallèle une inhibition de l’ostéoformation.

Conséquences de la dysprotéinémie :

Le plasmocyte tumoral produit et libère dans la circulation une immunoglobuline complète, de structure normale, ou seulement une chaîne légère.

La production de cette immunoglobuline est relativement fixe d’un plasmocyte à l’autre et a permis, en tenant compte de la durée de vie de cette immunoglobuline, d’apprécier la masse tumorale (en nombre de cellules myélomateuses par m2) et d’aboutir à la classification de Salmon et Durie.

Au cours de l’évolution de la maladie, on observe souvent un rajeunissement des plasmocytes, qui prennent un aspect plasmoblastique avec, de façon parallèle, une diminution de la capacité de synthèse d’immunoglobuline par cellule tumorale.

Lorsque le taux d’immunoglobuline est important, l’hyperprotidémie peut être responsable d’un syndrome d’hyperviscosité et d’une hypervolémie plasmatique.

Les chaînes légères ont une toxicité directe sur les cellules tubulaires distales, expliquant la fréquence de l’insuffisance rénale.

L’immunoglobuline de structure normale a une activité anticorps propre, rarement responsable de manifestations cliniques ou biologiques (à l’inverse de l’IgM de la maladie de Waldenström) à type d’anticoagulant circulant, d’anticorps antilipoprotéine, de facteur rhumatoïde ou d’anticorps anti-myéline.

La néovascularisation apparaît très augmentée au niveau du tissu médullaire des patients atteints de myélome, liée à l’augmentation très importante des taux de facteurs angiogéniques au sein de la moelle osseuse. Ces constatations récentes sont à l’origine d’avancées thérapeutiques récentes.

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

Le plus souvent, le myélome est découvert à l’occasion de manifestations osseuses : douleurs osseuses essentiellement, fractures ou tassements vertébraux rarement.

Parfois apparition progressive d’une atteinte de l’état général ou d’un syndrome anémique.

Ailleurs, découverte fortuite d’une augmentation de la vitesse de sédimentation, d’une protéinurie ou d’une gammapathie monoclonale lors d’un bilan systématique.

Enfin, rarement, devant la survenue d’une complication : infection, insuffisance rénale, complication neurologique.

DIAGNOSTIC POSITIF

1° Manifestations osseuses

• Signes cliniques :

* Les douleurs osseuses sont très fréquentes (70 % des cas d’emblée, 90 % au cours de l’évolution) :
- d’intensité et d’horaire variables ;
- localisées ou diffuses, intéressant surtout le rachis, le gril costal, le bassin ;
- elles sont parfois associées à des radiculalgies sciatiques, cervico-brachiales.

* Des fractures pathologiques peuvent survenir spontanément ou après un effort minime :
- surtout au niveau du rachis dorso-lombaire, responsables :
° de tassements vertébraux ;
° de déformations (gibbosité, scoliose) ;
° d’une diminution progressive de la taille au cours de l’évolution ;
° et parfois de compression médullaire par protrusion du mur postérieur dans le canal rachidien ;
° ces fractures peuvent également intéresser les diaphyses des os longs.

* Les tumeurs osseuses, plus rares et plus tardives, sont essentiellement observées au niveau des os plats (crâne, sternum).

• Signes radiologiques :

* L’aspect radiologique le plus caractéristique est celui des géodes :

- zones de lyse rondes ou ovalaires ;
- " à l’emporte-pièce ", sans réaction de condensation périphérique ;
- de taille variable ;
- très évocatrices au niveau de la voûte du crâne ;
- mais également observées au niveau du bassin, du gril costal et des os longs des membres.

* Dans d’autres cas, il s’agit d’une déminéralisation osseuse diffuse isolée :
- sans ostéolyse radiologique et simulant une ostéoporose ;
- ou associée à des géodes et/ou à des fractures-tassements vertébraux.

* Les fractures les plus fréquentes sont observées au niveau du rachis, réalisant des tassements vertébraux souvent multiples, biconcaves, cunéiformes ou en galette, avec respect du disque intervertébral.

* La tomodensitométrie (en se méfiant des injections de produit de contraste iodé) et surtout l’imagerie par résonance magnétique peuvent être utiles :
- dans le diagnostic différentiel avec une ostéoporose ;
- et dans l’évaluation d’une compression médullaire par coulée tumorale épidurale.

* La scintigraphie osseuse au pyrophosphate de technétium n’a aucun intérêt dans le myélome. En effet, nombre de localisations déjà radiologiquement évidentes sont hypofixantes.

2° Signes hématologiques

• Modifications de l’hémogramme :

Une anémie normocytaire, normochrome, arégénérative est très fréquente (environ 60 % des cas) : souvent multifactorielle : insuffisance médullaire, insuffisance rénale, hypervolémie plasmatique ; avec aspect de rouleaux d’hématies sur lame.

Une leucopénie et/ou une thrombopénie sont plus rares au moment du diagnostic, mais très fréquentes au cours de l’évolution sous chimiothérapie.

Parfois, on note un discret passage sanguin d’éléments plasmocytaires (habituellement inférieur à 3 % des éléments nucléés).

• Etudes de la moelle osseuse :

° Le myélogramme par ponction sternale :
- retrouve une plasmocytose médullaire franche supérieure à 10 %, d’aspect anormal (plurinucléarité aspect plasmoblastique, inclusions cytoplasmiques, asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique) ;

- rarement, la plasmocytose est normale, l’infiltration plasmocytaire pouvant être inégale d’une territoire médullaire à l’autre. Il faut alors faire une biopsie médullaire qui retrouve des foyers plasmocytaires.

- Certains arguments morphologiques (par exemple, une localisation des plasmocytes près des travées osseuses ou en situation péri-artérielle) plaident plus en faveur d’un myélome que d’une plasmocytose réactionnelle.

- L’étude en immunomarquage sur biopsie médullaire permet de confirmer le caractère monoclonal de l’infiltrat plasmocytaire.

- Le caryotype doit être systématiquement pratiqué, permettant de rechercher en particulier des anomalies du chromosome 13, de pronostic péjoratif.

- Un index de marquage peut également être pratiqué dans certains laboratoires.

3° Anomalies biochimiques

° La vitesse de sédimentation (VS) est très augmentée, souvent supérieure à 100 mm à la 1ère heure. Dans certains cas, la VS est peu ou pas élevée : myélome à chaîne légère au myélome non secrétant.

°L'électrophorèse des protides sanguins retrouve :
- une augmentation de la protidémie, parfois supérieure à 100 g/l ;
- et une gammapathie monoclonale : pic élevé à base étroite, qui migre dans les bêta- ou les gammaglobulines, beaucoup plus rarement dans les alpha-2-globulines.

Tableau 1 : Bilan initial d'une gammapathie monoclonale

Biologie : Vitesse de sédimentation Electrophorèse et immunofixation des protides sanguins Dosage des IgG, IgA et IgM Protéinurie des 24 heures et immunoélectrophorèse des protides urinaires ; dosages des chaînes légères dans les urines Hémogramme Calcémie Ionogramme sanguin, créatininémie, uricémie Béta-2-microglobulinémie, " C reactive protein " (CRP)

Ponction sternale + caryotype ± biopsie ostéo-médullaire (avec et si possible détermination du taux de plasmocytes en phase S = index de marquage

Clichés de squelette complet

FORMES CLINIQUES

Formes immunochimiques :

Les myélomes multiples peuvent être définis par le type de l’immunoglobuline monoclonale et par ordre décroissant de fréquence, on individualise :

- des myélomes à IgG (55 %)
- des myélomes à IgA (20 %)
- des myélomes à chaîne légère (14 % des cas)
° La VS est basse ou peu augmentée
° L’électrophorèse des protéines ne montre qu’une hypogammaglobulinémie
° Ils se compliquent très fréquemment d’insuffisance rénale et/ou d’analyse
- le myélome IgD est rare et particulièrement grave.
La chaîne légère est lambda dans la majorité des cas et il se complique là encore fréquemment d’insuffisance rénale ou d’amylose
- les myélomes IgM et IgE sont exceptionnels.

Plasmocytome solitaire :

Le plasmocytome solitaire est une tumeur plasmocytaire unique osseuse ou extra-osseuse. Son existence réelle est indiscutable avec certains cas guéris après un traitement local chirurgical et/ou radiothérapique.

° Les plasmocytomes solitaires osseux :
- peuvent sièger sur le rachis ou bien sur les os longs ;
- ont un aspect radiologique lytique, kystique ou polykystique ;
- malgré un traitement local bien conduit, seuls 15 à 20 % des cas n’évolueront pas à la longue (à 10 ans) vers un myélome multiple.

° Les plasmocytomes solitaires extra-osseux :
- siègent avec prédilection au niveau des voies aéro-digestives supérieures, parfois au niveau du tube digestif (intestin grêle, estomac notamment) ;
- évoluent vers un myélome de manière également fréquente

Leucémie à plasmocytes :

° La leucémie à plasmocytes réalise un tableau de leucémie aiguë avec :
- insuffisance médullaire marquée ;
- hépato-splénomégalie ;
- présence de signes généraux, fièvre ;
- plasmocytose circulante supérieure ou égale à 20 %.

° Il faut distinguer les leucémies à plasmocytes primitives du passage leucémique parfois important observé secondairement dans certains cas à une phase avancée de la maladie.

° Sur le plan cytologique, les plasmocytes ont parfois une apparence mature, ailleurs une apparence plus immature, plasmoblastique.

° Le pronostic est particulièrement redoutable. Leur approche thérapeutique est peu différente de celle adoptée dans un myélome.

" POEMS syndrome "

Le POEMS syndrome associe dans sa forme complète :
- une polyneuropathie (P) ;
- une organomégalie (O) ;
- une endocrinopathie (E) ;
- une dyscrasie plasmocytaire (M pour " M component ") qui correspond parfois à un authentique myélome ou à un plasmocytome solitaire ;
- et des anomalies cutanées (S pour " skin ").

L’atteinte osseuse est souvent condensante.
La chaîne légère, comme souvent lorsqu’il existe une neuropathie périphérique sensitivo-motrice, est lambda dans la grande majorité des cas.

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

1° Gammapathie monoclonale bénigne

L’incidence de la gammapathie monoclonale bénigne (" Monoclonal gammopathy of undetermined significance " (MGUS) est beaucoup plus grande que celle du myélome multiple.

9
° Les critères classiquement retenus en faveur d’une gammapathie monoclonale bénigne sont :

1° le faible taux du pic monoclonal IgG ou IgA (généralement inférieur à 20 g/l) et sa stabilité dans le temps ;

2° l’absence de protéinurie de Bence-Jones ;
auxquels on devrait ajouter actuellement :un faible index de marquage des plasmocytes et la normalité du taux de bêta-2-microglobulinémie.

3° la normalité du taux des immunoglobulines polyclonales ;

4° La vitesse de sédimentation est peu élevée (&Mac178; 60mm à la première heure) ;

5° une plasmocytose médullaire modérée (&Mac178; 5 % avec BOM normale) ;

6° l’absence de manifestation, osseuse, clinique et radiologique ; la normalité de la fonction rénale et de la calcémie ; l’absence d’insuffisance médullaire (anémie) ;

° Un pourcentage non négligeable mais mal apprécié de ces gammapathies monoclonales bénignes va évoluer au bout de quelques années vers un authentique myélome, d’où la dénomination de gammapathie monoclonale bénigne de signification indéterminée (MGUS).

° Leur fréquence augmente avec l’âge.

2° Gammapathie monoclonale associée ou secondaire

Une gammapathie monoclonale peut être associée :
- à un lymphome ;
- ou à une leucémie lymphoïde chronique ;
- connectivites, hépatopathies, maladies infectieuses.

3° Maladie de Waldenström

° Prolifération lymphoplasmocytaire associée à une gammapathie monoclonale à IgM, la maladie de Waldenström se caractérise cliniquement par :
- une polyadénopathie superficielle et profonde, une splénomégalie, plus rarement des localisations viscérales (notamment pleurales) ;
- des manifestations liées à la dysglobulinémie monoclonale par hyperviscosité ou hypervolémie : céphalées, somnolence, vertiges, amaurose, insuffisance cardiaque, neuropathie périphérique ;
- des signes liés à l’insuffisance médullaire.

Le diagnostic repose sur l’association :
- d’anomalies de l’hémogramme : anémie normochrome normocytaire arégénérative majorée par l’hémodilution avec phénomène de rouleau-formation quasi-constant ; hyperlymphocytose modérée dans 1/3 des cas ; thrombopénie tardive ;
- d’une infiltration lymphoplasmocytaire au myélogramme et la BOM avec présence fréquente d’une myélofibrose réticulinique sur celle-ci ;
- au bilan biochimique, augmentation de la VS, pic monoclonal IgM avec possibilité de chaînes légères dans les urines.
L’IgM peut être dotée d’une activité anticorps responsable de manifestations cliniques : syndrome hémorragique, thrombopathie, neuropathie par activité antimyéline, cryoglobulinémie.

La médiane de survie est d’environ 7 ans, les complications étant surtout infectieuses ou liées à la progression de la maladie.

Le traitement est très proche de celui de la leucémie lymphoïde chronique : chloraminophène discontinu, polychimiothérapie de type CHOP ou Fludarabine ; sans oublier le traitement symptomatique : plasmaphérèse, transfusions, alcalinisation des urines.


4° Maladie des chaînes lourdes alpha

° Syndrome lymphoprolifératif particulier atteignant les populations défavorisées du pourtour méditerranéen, la maladie des chaînes lourdes alpha est caractérisée par une infiltration plasmocytaire massive de la muqueuse digestive (forme particulière de lymphome), responsable :

- d’un syndrome de malabsorption ;
- de diarrhées ;
- de douleurs abdominales ;
- l’immunoglobuline pathologique est un fragment de chaîne lourde alpha (souvent
le fragment Fc).

° L’évolution est variable avec la possibilité de transformation en un lymphome de grande malignité, souvent immunoblastique.

5° Diagnostic différentiel des lésions osseuses

° Géodes :
- tumeur osseuse primitive bénigne ou maligne ;
- cancer secondaire des os.

° Déminéralisation diffuse : ostéoporose (poursuivre les investigations si ostéoporose évolutive). L’IRM peut être alors très utile.

EVOLUTION ET PRONOSTIC

I – FACTEURS PRONOSTIQUES

1° Facteurs classiques

° L’âge :
- pourcentage plus élevé de décès précoces chez les patients les plus âgés ;
- maladie plus agressive dans certains cas pour les sujets jeunes.

° La masse tumorale : Salmon et Durie ont proposé, il y a quelques années, un modèle permettant d’apprécier l’importance de la masse tumorale à partir de paramètres simples (voir tableau 2).

- La masse tumorale est en effet corrélée avec :
° le taux d’immunoglobuline monoclonale en fonction de son type ;
° le taux d’hémoglobine ;
° la calcémie ;
° le nombre de lésions osseuses ;
° l’importance de l’excrétion urinaire de chaîne légère.

- Cette classification, qui répartit les patients en trois groupes (stades I, II et III), a une valeur pronostique, la survie étant d’autant plus courte que la masse tumorale est importante.


° Le type immunochimique : les myélomes à IgA, IgD et à chaînes légères sont de plus mauvais pronostic que les myélomes IgG, de même que ceux avec une chaîne légère lambda.

° La présence d’insuffisance rénale : le mécanisme peut en être multiple : néphropathie tubulo-interstitielle, liée au dépôt de chaînes légères, amylose ou hypercalcémie.

Tableau 2 : Myélome multiple : classification de Salmon et Durie en fonction de la masse tumorale
Paramètres	Stade I Faible masse tumorale <0,6>	Stade II Masse tumorale intermédiaire entre 0,6 et 1,2 x 10.12 cellules / m2	Stade III Forte masse tumorale > 1,2 x 10.12 cellules / m2
Immunoglobuline monoclonale (g/L)	IgG <> IgA <>	50 <> 70 30 <> 50	IgG > 70 IgA > 50
Hb (g/100ml)	> 10	8 à 10	<>
Calcémie (mmol/L)	<>	2,50 <> 3,0	> 3,0
Lésions osseuses	Absence	<>	> 3 lésions
Chaîne légère urinaire (g/L)	<>	Entre 4 et 12	> 12

A : Fonction rénale normale
B : Insuffisance rénale

2° Facteurs biologiques

Des facteurs biologiques, de découverte plus récente, apparaissent aussi importants :

- le taux de b2 microglobuline, directement corrélé à la masse tumorale, les formes les plus sévères correspondant à des taux supérieurs à 4 mg/l. Il est également augmenté au cours de l’insuffisance rénale, perdant alors sa valeur pronostique ;
- les anomalies du chromosome 13, rapidement diagnostiquées par la technique du FISH, qui apparaît comme facteur pronostique indépendant.

D’autres facteurs biologiques apparaissent d’un intérêt pronostique, bien que de moindre importance :

- le taux sérique d’interleukine 6, et la C Reactive Protéine, dont le taux est corrélé au taux d’Il6 circulant ;
- le taux de lacticodeshydrogénase (LDH) ;
- le taux de thymidine kinase ;
- le phénotype immunologique des plasmocytes (expression de l’antigène CD10) ;
- la cinétique de la tumeur appréciée par l’index de marquage des plasmocytes (correspondant au pourcentage des plasmocytes médullaires en phase de synthèse d’ADN (labeling index par incorporation de thymidine tritiée ou de bromodeoxyuridine) dans des laboratoires spécialisés.

COMPLICATIONS

Les complications sont parfois révélatrices ; ailleurs, elles émaillent l’évolution d’un myélome déjà connu.

Complications osseuses :
Les complications osseuses sont les fractures hyperalgiques (tassements vertébraux), pouvant aboutir à l’alitement prolongé, source d’autres complications propres.


Insuffisance rénale
Il s’agit d’une insuffisance rénale de constitution progressive avec une diurèse conservée due à une tubulopathie mais parfois aiguë, oligo-anurique, nécessitant le recours à l’épuration extra-rénale.
Elle peut être déclenchée ou aggravée par :

- une déshydratation ;
- l’injection de produit de contraste iodé (UIV et scanner ne sont pas contre-indiqués de façon absolue mais doivent être réalisés sous couvert d’une hydratation correcte) ;
- une hypercalcémie ou une hyperuricémie ;
- une infection ;
- ou la constitution d’une amylose (protéinurie non sélective avec albumine supérieure ou égale à 50 %).

Syndrome d'hyperviscosité
Plus rare dans le myélome que dans la maladie de Waldenström, le syndrome d’hyperviscosité est lié à l’importance du pic monoclonal et à son retentissement rhéologique sur la circulation capillaire.

° Les principales manifestations sont :

- oculaires : diminution de l’acuité visuelle (courant granuleux dans les veines rétiniennes dilatées à l’examen du fond d’œil) ;
- et neuropsychiques : céphalées, vertiges, syndrome confusionnel, voire coma, acroparesthésies.

° Il nécessite un traitement d’urgence par plasmaphérèses en attendant l’efficacité de la chimiothérapie qui n’est pas immédiate dans une maladie à cinétique lente.

Hypercalcémie
L’hypercalcémie est liée à l’importance de la résorption osseuse, ses principales manifestations cliniques sont digestives, neurologiques, cardio-vasculaires et métaboliques.

Complications neurologiques
° Compression médullaire essentiellement :
- soit par protrusion du mur postérieur vertébral au cours d’une fracture-tassement ;
- soit par atteinte épidurale plasmocytaire.

° Troubles confusionnels liés à certaines perturbations métaboliques (hypercalcémie, insuffisance rénale) ou à un syndrome d’hyperviscosité.

° Dans le myélome, à l’inverse de la maladie de Waldenström, les neuropathies périphériques sont rares. Le mécanisme peut être une activité antimyéline de l’immunoglobuline monoclonale ou une amylose.

Infections (++)
Les infections bactériennes pulmonaires (pneumocoque, Haemophilus Influenzae) et urinaires,
les septicémies à gram négatif, sont favorisées par :

- l’effrondrement des immunoglobulines polyclonales ;
- la toxicité granuleuse des chimiothérapies ;
- les fractures des côtes.

Amylose
L’amylose composée de chaînes légères s’observe dans 5 à 15 % des myélomes multiples, particulièrement dans les rares myélomes à IgD.

Les manifestations cliniques associent atteinte neurologique (neuropathies périphériques sensitivo-motrices), rénale, cardiaque et synoviale (canal carpien).

La mise en évidence de la substance amyloïde dans les tissus (muqueuse rectale ou gingivale, biopsie médullaire, rein…) se fait par les colorations spéciales (rouge Congo, thioflavine).

La chimiothérapie peut, dans le cadre du myélome, stabiliser l’amylose, sans la faire régresser.

Le décès est surtout le fait de complications infectieuses, de la progression de la maladie, d’insuffisance rénale ou plus rarement de complications de décubitus.

TRAITEMENT

Le traitement d’un myélome comporte deux grands volets :

- le traitement spécifique de la prolifération plasmocytaire ;
- le traitement symptomatique des manifestations osseuses et des diverses complications possibles.


I – TRAITEMENT SPECIFIQUE

1° Chez le sujet jeune (<>

° Traitements intensifs

Ils sont le traitement de référence chez les sujets jeunes, une étude randomisée ayant montré la supériorité de cette approche.

- Les doses de Melphalan utilisées sont de 140 à 200 mg/m2
- L’administration de cellules souches hématopoïètiques autologues permet de réduire significativement la durée d’aplasie induite par le Melphalan à hautes doses.
- Ils sont utilisés après une phase de réduction tumorale par chimiothérapie.

Il permet d’obtenir de 70 à 75 % de rémission partielles dont 20 à 30 % de rémissions complètes.

La double autogreffe avec le Melphalan pourrait donner un avantage en durée de rémission, en particulier chez les malades n’ayant pas de critères biologiques de mauvais pronostic, tels l’augmentation de la b2m ou les anomalies du chromosome 13.

° L’allogreffe de moelle osseuse

Réservée aux patients de moins de 50 ans ayant un donneur HLA identique, elle permet d’obtenir d’authentiques guérisons au prix d’une lourde mortalité probablement liée à l’indication.

° L’Interféron alpha2 recombinant

L’Interféron alpha2 recombinant, utilisé en traitement d’entretien (à la dose de 3 millions
3 fois par semaine) après l’obtention d’un plateau par chimiothérapie, permettrait de prolonger la durée de survie sans rechute.

2° Chez le sujet âgé

Le traitement repose sur la chimiothérapie conventionnelle.
Les principaux agents cytostatiques efficaces dans le myélome sont les agents alkylants (melphalan, cyclophosphamide), les nitroso-urées (lomustine, carmustine), les anthracyclines (doxorubicine), les alcaloïdes de la pervenche (vincristine) ainsi que les corticoïdes.

Le traitement de référence est l’association séquentielle orale de melphalan et de prednisone (MP) décrite par Alexanian il y a de nombreuses années (voir tableau 3). C’est le traitement de choix pour les sujets âgés.

Les polychimiothérapies intraveineuses (VMCP, VBAP, et surtout le VAD (Vincristine + Adrianycine en perfusion continue) + Dexamethasone pourraient apporter un bénéfice dans les stades avancés (stades III) en terme de réponse et de survie.

Les taux de réponse observés avec ces traitements oscillent entre 40 et 65 %, avec de très rares réponses complètes.

Le traitement est habituellement poursuivi pendant 12 à 18 mois et stoppé après obtention d’un plateau (stabilité du pic monoclonal).

Lors de la rechute, la reprise du même traitement peut engendrer une nouvelle réponse si le délai entre l’arrêt du traitement et la reprise évolutive est relativement long.

3° Dans tous les cas, les stades I avec IRM normale relèvent d’une simple surveillance.

4° Radiothérapie

Ses indications, aux doses de 30 à 40 Grays sont palliatives :

- irradiation d’un site hyperalgique ;
- consolidation d’un foyer lytique menaçant (éventuellement après chirurgie) ;
- contrôle d’une compression médullaire.

° L’irradiation corporelle totale en deux temps, utilisée par certaines équipes, a pu donner des résultats intéressants dans des myélomes réfractaires.

5° Les nouvelles approches thérapeutiques

° Les inhibiteurs de l’angiogénèse
La molécule actuellement utilisée est le thalidomide. Elle donne de 30 à 60 % dans les myélomes en rechutes à un stade avancé. Des essais sont en cours en association avec la chimiothérapie. Sa remarquable efficacité laisse présager de sa place prochaine dans le traitement de première ligne.

° Les anticorps anti-IL6, sont en cours d’expérimentation, en particulier en association avec les intensifications thérapeutiques dans les formes de mauvais pronostic.

° Diphosphonates

Outre leur indication dans l’hypercalcémie, ils pourraient être efficaces dans la prévention de la survenue des complications osseuses et, éventuellement, directement sur l’évolution de la maladie myélomateuse.

° Immunothérapie

Des essais sont en cours utilisant la radio-immunothérapie (CD138) ou la vaccination anti-idiotypique avec ou sans cellules dendritiques.

II – TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

° Le traitement de la douleur fait appel :

- aux antalgiques, y compris les antalgiques morphiniques ;
- à l’irradiation de localisation lytique hyperalgique ;
- à l’immobilisation et aux moyens de contention ;
- aux diphosphonates au long cours.

° L’insuffisance rénale doit être prévenue par :
- le maintien d’une bonne hydratation ;
- la proscription de drogues néphrotoxiques ;
- la prudence dans l’utilisation des produits de contraste iodés s’ils s’avèrent nécessaires ;
- la correction des troubles métaboliques tels qu’hypercalcémie et hyperuricémie ;
- parfois le recours à l’épuration extra-rénale ne peut être évité.

° L’hypercalcémie nécessite un traitement d’urgence : hydratation saline, diphosphonates intraveineux, calcitonine, corticoïdes, diurèse forcée par furosémide.

° Les complications neurologiques, telle la survenue d’une compression médullaire, imposent un geste de décompression :
- le plus souvent chirurgical lorsqu’elle est révélatrice du myélome ;
- radiothérapique dans le cas contraire.

° Le syndrome d’hyperviscosité nécessite la mise en route de plasmaphérèses en attendant l’efficacité de la chimiothérapie.

° L’insuffisance médullaire fait appel au support transfusionnel à la demande.

° L’anémie peut relever de l’érythropoïètine